シリーズ：妊婦へのRSVワクチン接種は母児を危険にさらす 第2回目
- 妊婦に接種して乳児のRSウイルス（RSV）による肺炎予防を目的とするファイザー社製のワクチン「アブリスボ🄬」を、2026年4月から公費による定期接種ワクチンとすることが2025年11月に決まりました。
- 薬のチェック誌118号ですでに利益を害が上回ると指摘しましたが、定期接種になって多くの妊婦が接種を受けるようになると、利益と害はどの程度の規模になるのか、改めて推定しました。
- 海外でも、このワクチンの安全性に対して大きな疑問が呈されています。実はファイザー社以外に、グラクソ・スミスクライン社（GSK社）も、極めてよく似たワクチンを開発して、最終確認の大規模試験を実施しましたが、早産と新生児死亡が有意に高まり、承認されませんでした。
- そのため、英国医師会雑誌（BMJ）では、同じようなワクチンの一方は早産や新生児死亡の害が明瞭であるのに、もう一方はなぜそうでないのか、ファイザー社製による早産に関してさらに分析が必要、との主張がなされています。
- そこで、118号のアブリスボの記事を主に担当した本誌編集委員（２人）が上記BMJ誌の記事へのレスポンスとして、両製品の違いの理由に関係する意見を連続して投稿しています。
- 本誌124号（2026年3月発行）のTopicで取り上げる予定ですが、番外編では、投稿を順番に紹介し、説明していきます。
- そのうえで、薬のチェック124号の記事を読んで頂けると、より理解が深まるのではないか、と思います。
- 第１回目は、アブリスボの主な第３相試験（MATTISSE試験）はプラセボを対照にしたランダム化比較試験（RCT)であるのに、最初からアブリスボに有利に割り振られた疑いがある点を指摘したものです。タイトルはRe: Maternal RSV vaccine: Concerns Regarding Imbalance in Randomization in Pfizer’s RSV Vaccine Trial（Re: 妊婦用RSウイルスワクチン:ファイザーの試験はランダム化が不公平では？）でした。翻訳PDF版はこちら BMJのrapid response はこちら
- 第２回目は、アブリスボの主な第３相試験（MATTISSE試験）で採用された優先的な主要アウトカムが、アブリスボ群に著しく有利になるような偏りが見られた点を指摘し、信頼できないことを述べたものです。翻訳PDF版はこちら BMJのrapid response はこちら BMJの第２rapid response の訂正はこちら
第２回：妊婦用RSウイルスワクチン:アウトカム評価も不公平では？
2026年１月12日
Hama Rokuro M.D. （一社）医薬ビジランスセンター
Doi Kiyoshi M.D. 榛名病院
編集長殿
ファイザー社製RSVワクチン、アブリスボ🄬の試験における妊婦へのインフォームド・コンセントに関する懸念[1]や2つの類似したRSVワクチン間で早産や新生児死亡の有害事象の頻度が異なることへの疑問[2]に加え、私たちは、出生後24か月間の先天異常と新生児死亡の割合に不自然な不均衡があり、これが、割付の不均衡を示唆していることを指摘しました[3]。
ファイザー社製母体用RSVワクチン（アブリスボ）[4-6]に関して私たちは、もう一つの重大な偏りを発見しました。それは、アウトカム評価に関するものです。
高度（severe）でRSV陽性の受診下気道感染症（高度RSV-MA-LRTI）は、RSV検査が陽性で、以下の徴候の少なくとも1つを伴うMA-RTI（受診気道感染）と定義されています[4]：頻呼吸（生後2か月未満［生後60日未満］では呼吸数70回/分以上、生後2か月以上12か月未満では60 回/分以上、生後12か月以上24か月未満では50 回/分以上）、SpO2 <93%、その他、より重篤な徴候。
主要報告[4]の結果によると、高度RSV-MA-LRTI症例には入院RSV-RTIよりも軽症の症例も含まれるようです。これは、生後180日間で両群を合計すると、高度RSV-MA-LRTI症例（「高度」またはS）に分類された症例は81例、入院RSV-RTI症例（「入院」またはH）は63例あったことによります。
RCTにおける割り付けが公平で、遮蔽（目隠し）が完全であれば、「入院（H）」／「高度（S）」の比はアブリスボ群（Ha/Sa）とプラセボ群（Hp/Sp）で同程度となり、したがって、1-H/S=(S-H)/Sの比も両群で同程度となるはずです。
生後90日までの時点では、「高度」症例と「入院」症例の数は両群でよく似ていました（アブリスボ群で「入院」症例数がわずかに多かったが、両群間の差は極めて小さかった）。
MATTISSE試験[4-6]では、生後180日までの「高度」RSV-MA-LRTIが優先的な主要アウトカムとされています。この期間において、プラセボ群では「高度」と分類されたが「入院」に至らなかった症例数（Sp-Hp）は18件（62-44）であったのに対し、アブリスボ群では「高度」と分類されたが「入院」に至らなかった症例数（Sa-Ha）は0件（19-19）でした。
アブリスボ群の0/19の割合とプラセボ群の18/62の割合を比較したところ、オッズ比は0、フィッシャーの正確検定を用いて算出した95%信頼区間は0-0.59、p値は0.0048となり、割合の差は統計学的に有意でした。
以上、第3相RCTにおいては、高度RSV-MA-LRTIが主要評価項目として公平に評価されなかった可能性が高く、アブリスボ群において生後180日までに報告された症例数が少なすぎるため、アブリスボの有効性が過大評価された可能性が高いと考えます。
したがって、「高度RSV陽性MA-LRTI」は主要評価項目として信頼性が低いといえます。
先天異常と生後24か月間の新生児～乳幼児死亡率の割合の不自然な不均衡は、割りつけの不均衡を示唆するものですが、それに加えて今回の我々の意見で指摘した遮蔽不全を示唆するデータは、ファイザー社製ワクチン「アブリスボ」の第3相試験の信頼性を著しく損なうものと考えます。
臨床試験報告書のオリジナルデータを用いた検証が必要です。
参考文献（原文の後に示します）
原文は以下のとおりです（一部修正済み、修正箇所は文末に表示しました）。
Dear Editor
In addition to the concerns regarding informed consent for pregnant women in Pfizer’s RSV vaccine trial [1] and questions about the differences in the adverse outcomes in preterm birth and neonatal death between two similar RSV vaccines [2] we pointed out an unnatural imbalance in the proportions of the congenital anomalies and neonatal deaths during 24 months after birth which suggested an imbalance in allocation [3] .
We found another potentially serious bias regarding the outcome assessment in the Pfizer’s maternal RSV vaccine (Abrysvo) [4-6].
Severe RSV-positive medically-attended lower respiratory tract infection (severe RSV-MA-LRTI) is defined as an MA-RTI with RSV-positive test result and with at least one of the following signs: fast breathing (RR ≥70 bpm for <2 months of age [<60 days of age], ≥60 bpm for 2–<12 months of age, or ≥50 bpm for 12–24 months of age), SpO2 <93% or other severer sings [4]. According to the results of the report [4], severe RSV-MA-LRTI cases appear to include milder cases than hospitalised RSV-RTI, because there were 81 cases who were classified as the severe RSV-MA-LRTI cases (“severe” or S) and 63 hospitalised RSV-RTI cases (“hospitalised” or H) among both groups during the 180 days after birth. If allocation in an RCT is fair and masking is complete, the ratio of “hospitalised (H)”/”severe (S)” should be similar in the Abrysvo group (Ha/Sa) and in the placebo group (Hp/Sp), and therefore the ratio 1-H/S=(S-H)/S should be similar in both groups.
Up to 90 days after birth, the number of “severe” and “hospitalised” cases were very similar in both groups (the difference between the two groups was extremely small, even with slightly more “hospitalised” cases in the Abrysvo group).
In the MATTISSE trial [4-6], “severe” RSV-MA-LRTI by 180 days after birth is considered the preferential primary outcome. In this time windows, the number of cases classified as “severe” but not “hospitalised” (Sp-Hp) was 18 (62-44) in the placebo group, while that as “severe” but not “hospitalised” (Sa-Ha) was 0 (19-19) in the Abrysvo group.
By comparing the proportion 0/19 in the Abrysvo group with the proportion 18/62 in the placebo group, the odds ratio was calculated as 0, the 95% confidence interval, calculated using Fisher’s exact test was 0 to 0.59, and the p-value was 0.0048, indicating significant difference.
It is highly likely that the severe RSV-MA-LRTI in the phase 3 RCT were not evaluated fairly and were reported too few as the primary outcome in the Abrysvo group by 180 days after birth, leading to overestimation of efficacy of Abrysvo. Therefore, the “severe RSV-positive MA-LRTI” is unreliable as the primary outcome.
In addition to the unnatural imbalance in the proportion of the congenital anomalies and neonatal mortality during 24 months after birth which suggested allocation imbalance, these data in this response suggesting masking failure significantly undermines the credibility of the phase 3 trial of the Pfizer vaccine “Abrysvo”.
Verification using original data from the clinical study reports is necessary.
Rokuro Hama M.D. Physician, Japan Institute of Pharmacovigilance
Kiyoshi Doi. MD. Haruna Hospital
References
1) Boytchev H. Concerns over informed consent for pregnant women in Pfizer’s RSV vaccine trial BMJ 2023 Nov 15;383:p2620 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.p2620, PMID: 37967888
2) Boytchev H. Maternal RSV vaccine: Further analysis is urged on preterm births BMJ 2023 10 May 2023;381:p1021 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.p1021
3)Hama R, Doi, K. Re: Maternal RSV vaccine: Concerns Regarding Imbalance in Randomization in Pfizer’s RSV Vaccine Trial: Response to ref. 2) Boytchev H.
https://www.bmj.com/content/381/bmj.p1021/rr-1
4) Kampmann B, Madhi SA, Munjal I, et al. Bivalent Prefusion F Vaccine in Pregnancy to Prevent RSV Illness in Infants. NEJM. 2023; 388: 1451-1464. PMID: 37018474. (with protocol and supplementary appendix)
5) Madhi SA, Kampmann B, Simoes EAF, et al. Preterm Birth Frequency and Associated Outcomes From the MATISSE (Maternal Immunization Study for Safety and Efficacy) Maternal Trial of the Bivalent Respiratory Syncytial Virus Prefusion F Protein Vaccine Obstet Gynecol 2025; 145: 147-156. PMID: 39746206 (with supplementary appendix).
6) Simoes EAF, Pahud BA, Madhi SA, et al. Efficacy, Safety, and Immunogenicity of the MATISSE (Maternal Immunization Study for Safety and Efficacy) Maternal Respiratory Syncytial Virus Prefusion F Protein Vaccine Trial. Obstet Gynecol 2025; 145: 157-167. PMID: 39746212 (with supplementary appendix).
Re: Maternal RSV vaccine: Correction of Concerns Regarding Primary Endpoint Assessment in Pfizer’s RSV Vaccine Trial
Dear Editor
We would like to correct the first sentence in the third paragraph from the bottom of our second response:
It is highly likely that the severe RSV-MA-LRTI in the phase 3 RCT were not evaluated fairly as the primary outcomes.
is corrected as follows：
→
It is highly likely that the severe RSV-MA-LRTI in the phase 3 RCT were not evaluated fairly and were reported too few as the primary outcome in the Abrysvo group by 180 days after birth, leading to overestimation of efficacy of Abrysvo.
Rokuro Hama M.D. Physician, Director, Japan Institute of Pharmacovigilance (General incorporated association）
Kiyoshi Doi. MD. Haruna Hospital
Competing interests: No competing interests
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