速報カテゴリー: もっと知りたい方向け

≪詳細版≫7.シリーズ:妊婦へのRSVワクチンは危険　　　　　　　　　（４）国に定期接種中止の要望書提出

シリーズ：妊婦へのRSVワクチン：母児に害　
第4回 国に定期接種中止の要望書提出

  • 妊婦に接種して乳児のRSウイルス（RSV）による呼吸器感染予防を目的とするファイザー社製のワクチン「アブリスボ🄬」を、2026年4月から公費による定期接種ワクチンとすることが予定されています。
  • 薬のチェック誌118号でおよび124号で詳細に検討した結果、害が利益を上回すことが明らかになりました。
  • そこで、３月11日、国に対して、定期接種の差し止めを求め、厚生労働大臣宛要望書を提出しました。
  • 薬のチェック124号では、一般向けにトピックとして分かりやすく解説し、エディトリアルでは、新たな薬害の危険性に対し、何ができるかとのタイトルで、過去に国に働きかけ薬害の防止につなげた経験を踏まえ、今回の国への要望祖提出の意味を考えました。
  • なお、国への提出後に、厚労省において記者会見を持ちました。その折に要点をまとめた説明プレスリリースも併せてご覧ください。
  • この問題では、シリーズの第１回と第２回で、アブリスボの第3相試験の重大な欠陥、第３回はRSウイルス検査陽性感染は減るが、陰性感染が増加したため、そもそも生まれた児にとっても利益がないことを示しました。

≪詳細版≫6.シリーズ:妊婦へのRSVワクチンは危険　　　　　　 (3)RSウイルス 陰性例の増加はなぜ？

シリーズ：妊婦へのRSVワクチン接種は母児を危険にさらす　第3回目

  • 妊婦に接種して乳児のRSウイルス（RSV）による肺炎予防を目的とするファイザー社製のワクチン「アブリスボ🄬」を、2026年4月から公費による定期接種ワクチンとすることが2025年11月に決まりました。
  • 薬のチェック誌118号ですでに利益を害が上回ると指摘しましたが、定期接種になって多くの妊婦が接種を受けるようになると、利益と害はどの程度の規模になるのか、改めて推定しました。
  • 海外でも、このワクチンの安全性に対して大きな疑問が呈されています。実はファイザー社以外に、グラクソ・スミスクライン社（GSK社）も、極めてよく似たワクチンを開発して、最終確認の大規模試験を実施しましたが、早産と新生児死亡が有意に高まり、承認されませんでした。
  • そのため、英国医師会雑誌（BMJ）では、同じようなワクチンの一方は早産や新生児死亡の害が明瞭であるのに、もう一方はなぜそうでないのか、ファイザー社製による早産に関してさらに分析が必要、との主張がなされています。
  • そこで、118号のアブリスボの記事を主に担当した本誌編集委員（２人）が上記BMJ誌の記事へのレスポンスとして、両製品の違いの理由に関係する意見を連続して投稿しています。
  • 本誌124号（2026年3月発行）のTopicで取り上げる予定ですが、番外編では、投稿を順番に紹介し、説明していきます。
  • そのうえで、薬のチェック124号の記事を読んで頂けると、より理解が深まるのではないか、と思います。
  • 第１回目は、アブリスボの主な第３相試験（MATTISSE試験）はプラセボを対照にしたランダム化比較試験（RCT)であるのに、最初からアブリスボに有利に割り振られた疑いがある点を指摘したものです。タイトルはRe: Maternal RSV vaccine: Concerns Regarding Imbalance in Randomization in Pfizer’s RSV Vaccine Trial（Re: 妊婦用RSウイルスワクチン:ファイザーの試験はランダム化が不公平では？）でした。翻訳PDF版はこちら　BMJのrapid response はこちら
  • 第２回目は、アブリスボの主な第３相試験（MATTISSE試験）で採用された優先的な主要アウトカムが、アブリスボ群に著しく有利になるような偏りが見られた点を指摘し、信頼できないことを述べたものです。翻訳PDF版はこちら　BMJのrapid response はこちら BMJの第２rapid response　の訂正はこちら 
  • 第３回目は、アブリスボの主な第３相試験（MATTISSE試験）で採用された主要評価項目検査でRSウイルスが陽性に出た下気道感染は減った一方、RSウイルス検査陰性例が増加したのですが、それはなぜなのかを検討したものです。結論としては、実際にはウイルスはいるのだが検査が陰性に出ただけの「偽陰性」または、ウイルス干渉現象が解除されて、他のウイルス感染が増加したことが関係していると考えられたことを述べたものです。翻訳PDF版はこちら　BMJのrapid response はこちら
  • なお、参考文献の一部に修正がありますが、以下の記述も、PDF版も修正済です。

第３回：妊婦用RSウイルスワクチン： RSウイルス 陰性例の増加はなぜ？

2026年1月25日

土肥清志　医師　榛名病院

浜　六郎　医師　（一社）医薬ビジランスセンター

編集長殿

　Boytchev H氏[1]に対して、私たちは先に2つのコメント[2,3]をしました－アブリスボの第３相MATTISSE試験[4-6]における不自然な偏りついてです。一つは、割り付けの不均衡[2]、もう一つは、主要評価項目データにおける遮蔽不全を示唆するもの[3]でした。今回は、アブリスボの効力評価に際して必要と考えられる「RSV陰性」の受診下気道感染症（MA-LRTI）の意味を考察します[7]。

　ワクチンがRSウイルスによるMA-LRTIを抑制する効力を有し、RT-PCR検査が完全（すなわち偽陰性がない）なら、ワクチン群のRSウイルス検査陽性MA-LRTI症例数はプラセボ群よりも少なくなるはずです。さらに、負のウイルス干渉の減少による原因微生物の置換がない限り[8]、両群間でRSウイルス検査陰性LRTIの症例数に差は生じないはずです。

　生後180日以内のRT-PCR法によるRSV検査陽性のMA-LRTI（RSV-MA-LRTI）の割合は、プラセボ群で3.4%（117/3480）、アブリスボ群で1.6%（57/3495）であり、リスク比（RR）は0.49、リスク差（RD）は-1.7%でした。ワクチンの効力（VE%）＝（1-RR）×100＝51.3%（99.5%または97.58% CI：29.4、66.8）と報告されています[4]。

　一方、MATTISSE試験[4]の補足付録表S8によると、出生後180日以内の全MA-LRTIの割合はプラセボ群で11.6%（402/3480）、Abrysvo群で11.2%（392/3495）であり、RRは0.97（95% CI: 0.85, 1.11）、RDは-0.3%、VE%は2.5%（99.17% CI: -17.9, 19.4）であり、ほぼ同じでした。

　これらのデータから、RT-PCR による RS ウイルス検査が陰性であった MA-LRTI の割合は、アブリスボ 群では 9.6% (335/3495)、プラセボ群では 8.2% (285/3480) 、RR は 1.17 (95% CI: 1.01、1.36、p = 0.0406)と、アブリスボ群の方が有意に高く、リスク差RD は 1.4% でした。

　つまり、アブリスボ群の検査陰性の割合 (9.6%) は、プラセボ 群 (8.2%) よりも 1.4% 上回っていました (RSV 検査の超過陰性)。

　この1.4%のRSV検査の超過陰性は、理論的には主に2つの原因から生じていると考えられます。1つは検査の偽陰性で、もう1つは負のウイルス干渉が減退したことが関係しています[8]。

米国におけるパリビズマブ（註：抗RSウイルスのモノクローナル抗体の１つ）の添付文書によると(註：日本の添付文書も同様）、パリビズマブは、一部の抗原検出法など、免疫学的RSウイルス診断検査に干渉する可能性があります[9]。アブリスボがRSウイルスのRT-PCR検査に干渉するという報告はありませんが、RSウイルスのRT-PCR検査自体が、偽陰性を示しうる点については例外ではありません[10]。特に鼻腔ぬぐい液（スワブ）を検査に用いた場合では（アブリスボ試験[4]ではこの方法が用いられましたが）、偽陰性を示すことが報告されているからです[10]。

　複数の呼吸器ウイルスが同時または連続的に呼吸器に感染し、ウイルス間の相互作用と感染を引き起こし、正の（相加的または相乗的）、または負の（拮抗的）な相互作用を引き起こす可能性があることはウイルス学的に確立しています[8]：すなわち、最初のウイルスによる感染が2番目のウイルスの感染と複製を増強したり（正の）または、減少させたりする（負の）干渉現象です。

　私たちは、「高度（severe）」MA-LRTIと「入院」MA-LRTIについても、RSV検査陰性例の計算を試みましたが、不可能でした。公表データ[4-6]や、他の公表資料にも全原因の「高度（severe）」MA-LRTIや、全原因の入院MA-LRTIが報告されていなかったためです。

　これらのデータは開示され、だれもが利用できるようにしておく必要があります。

土肥清志　医師　榛名病院

浜　六郎　医師　（一社）医薬ビジランスセンター

Re: Maternal RSV vaccine: What does increased RSV-negative LRTI mean?

Dear Editor

　　In response to Boytchev H [1], we have previously pointed out potential allocation bias [2] and unnatural imbalance in primary endpoint data suggesting masking failure [3] in the MATTISSE trial [4-6]. In this response, we would like to discuss the efficacy of Abrysvo by considering the meaning of “RSV-negative” medically attended lower respiratory tract infection (MA-LRTI) [7].   

　　If a vaccine has efficacy of suppressing RSV-induced MA-LRTI of infants and if RT-PCR testing is complete, i.e. without false negative results, there should be fewer cases of RSV-test positive MA-LRTI in the vaccine group than in the placebo group. In addition, unless there is replacement of the causative microorganism due to reduced negative viral interference [8], there should be no difference in RSV test-negative LRTI between both groups.

　　 The proportion of RSV test positive (by RT-PCR) MA-LRTI (RSV-MA-LRTI) within 180 days after birth was 3.4% (117/3480) in the placebo group and 1.6% (57/3495) in the Abrysvo group, with a risk ratio (RR) of 0.49 and a risk difference (RD) of -1.7%. It was reported that vaccine efficacy (VE%) = (1-RR)×100 = 51.3% (99.5% or 97.58% CI: 29.4, 66.8) [4].

　　On the other hand, according to the Supplementary Appendix Table S8 of the MATTISSE trial [4], the proportion of all-cause MA-LRTI was 11.6% (402/3480) in the placebo group and 11.2% (392/3495) in the Abrysvo group within 180 days after birth, with RR of 0.97 (95% CI: 0.85, 1.11), RD of -0.3%, and VE% of 2.5% (99.17% CI: -17.9, 19.4), which were almost the same.

　　From these data, the proportion of MA-LRTI with negative RSV testing by RT-PCR can be calculated as 9.6% (335/3495) in the Abrysvo group compared with 8.2% (285/3480) in the placebo group, with RR of 1.17 (95% CI: 1.01, 1.36, p=0.0406) and RD of 1.4%, significantly higher in the Abrysvo group.

　　Proportion of negative testing in the Abrysvo group (9.6%) exceed that in the placebo group (8.2 %) by 1.4% (excess RSV test-negatives).

　　This 1.4% of excess RSV test-negatives may theoretically be derived from two main sources: one may be from false negative testing and the other from reduced negative viral interference [8].

　　Palivizumab may interfere with immunological-based RSV diagnostic tests such as some antigen detection-based assays according to the label of Palivizumab in the United States [9]. It is not reported that Abrysvo interferes with the RT-PCR testing for RS virus but it is not the exception that the RT-PCR testing for RSV itself showed false negative testing, especially when nasal swab is used [10] as applied in the Abrysvo trial [4].

　　It is virologically established that multiple respiratory viruses can concurrently or sequentially infect the respiratory tract and lead to virus‒virus interactions and infection by a first virus could enhance or reduce infection and replication of a second virus, resulting in positive (additive or synergistic) or negative (antagonistic) interaction [8].

　　We tried to calculate “Severe” RSV negative and “hospitalised” RSV negative MA-LRTI but failed because all-cause severe MA-LRTI and all-cause hospitalised MA-LRTI were not reported in the published [4-6] or disclosed materials.

　　These data need to be disclosed and made publicly available. 

Kiyoshi Doi  M.D. Haruna Hospital

Rokuro Hama M.D. Japan Institute of Pharmacovigilance (General incorporated association）

References

1) Boytchev H. Maternal RSV vaccine: Further analysis is urged on preterm births BMJ 2023 10 May 2023;381:p1021 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.p1021

2)Hama R, Doi, K. Re: Maternal RSV vaccine: Concerns Regarding Imbalance in Randomization in Pfizer’s RSV Vaccine Trial: Response to ref. 1) Boytchev H.

 https://www.bmj.com/content/381/bmj.p1021/rr-1

3) Hama R, Doi, K. Re: Maternal RSV vaccine:　Concerns Regarding Primary Endpoint Assessment in Pfizer’s RSV Vaccine Trial: Response to  ref. 1) Boytchev H.

 https://www.bmj.com/content/381/bmj.p1021/rr-2

4) Kampmann B, Madhi SA, Munjal I, et al. Bivalent Prefusion F Vaccine in Pregnancy to Prevent RSV Illness in Infants. NEJM. 2023; 388: 1451-1464. PMID: 37018474. (with protocol and supplementary appendix)

5) Madhi SA, Kampmann B, Simoes EAF, et al. Preterm Birth Frequency and Associated Outcomes From the MATISSE (Maternal Immunization Study for Safety and Efficacy) Maternal Trial of the Bivalent Respiratory Syncytial Virus Prefusion F Protein Vaccine Obstet Gynecol 2025; 145: 147-156. PMID: 39746206 (with supplementary appendix).

6) Simoes EAF, Pahud BA, Madhi SA, et al. Efficacy, Safety, and Immunogenicity of the MATISSE (Maternal Immunization Study for Safety and Efficacy) Maternal Respiratory Syncytial Virus Prefusion F Protein Vaccine Trial. Obstet Gynecol 2025; 145: 157-167. PMID: 39746212 (with supplementary appendix).

7) MedCheck Editorial Team. Respiratory Syncytial Virus Vaccine (Abrysvo®) Harms, suspected false-negatives and allocation bias. MedCheck in English 2025: 11(32): 4-11. https://medcheckjp.org/wp-content/uploads/2025/04/Eng-no-32.pdf

8) Piret J, Boivin G. Viral Interference between Respiratory Viruses. Emerg Infect Dis. 2022 Feb; 28(2):273-281. doi: 10.3201/eid2802.211727. PMID: 35075991

 9) Label of SYNAGIS® (palivizumab) injection,

 https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/103770s5185lbl.pdf

10) Ramirez J, Furmanek S, Chandler T et al. Diagnosis of Community-Acquired Pneumonia Due to Influenza or Respiratory Syncytial Virus: Evaluation of RT-PCR Sensitivity in Nasopharyngeal, Saliva, and Sputum Samples. Pathogens. 2025 Apr 22;14(5):400. doi: 10.3390/pathogens14050400.PMID: 40430721

≪詳細版≫５.シリーズ:妊婦へのRSVワクチンは危険　　　　　　　 (2)アウトカム評価も不公平では？

シリーズ：妊婦へのRSVワクチン接種は母児を危険にさらす　第2回目

  • 妊婦に接種して乳児のRSウイルス（RSV）による肺炎予防を目的とするファイザー社製のワクチン「アブリスボ🄬」を、2026年4月から公費による定期接種ワクチンとすることが2025年11月に決まりました。
  • 薬のチェック誌118号ですでに利益を害が上回ると指摘しましたが、定期接種になって多くの妊婦が接種を受けるようになると、利益と害はどの程度の規模になるのか、改めて推定しました。
  • 海外でも、このワクチンの安全性に対して大きな疑問が呈されています。実はファイザー社以外に、グラクソ・スミスクライン社（GSK社）も、極めてよく似たワクチンを開発して、最終確認の大規模試験を実施しましたが、早産と新生児死亡が有意に高まり、承認されませんでした。
  • そのため、英国医師会雑誌（BMJ）では、同じようなワクチンの一方は早産や新生児死亡の害が明瞭であるのに、もう一方はなぜそうでないのか、ファイザー社製による早産に関してさらに分析が必要、との主張がなされています。
  • そこで、118号のアブリスボの記事を主に担当した本誌編集委員（２人）が上記BMJ誌の記事へのレスポンスとして、両製品の違いの理由に関係する意見を連続して投稿しています。
  • 本誌124号（2026年3月発行）のTopicで取り上げる予定ですが、番外編では、投稿を順番に紹介し、説明していきます。
  • そのうえで、薬のチェック124号の記事を読んで頂けると、より理解が深まるのではないか、と思います。
  • 第１回目は、アブリスボの主な第３相試験（MATTISSE試験）はプラセボを対照にしたランダム化比較試験（RCT)であるのに、最初からアブリスボに有利に割り振られた疑いがある点を指摘したものです。タイトルはRe: Maternal RSV vaccine: Concerns Regarding Imbalance in Randomization in Pfizer’s RSV Vaccine Trial（Re: 妊婦用RSウイルスワクチン:ファイザーの試験はランダム化が不公平では？）でした。翻訳PDF版はこちら　BMJのrapid response はこちら
  • 第２回目は、アブリスボの主な第３相試験（MATTISSE試験）で採用された優先的な主要アウトカムが、アブリスボ群に著しく有利になるような偏りが見られた点を指摘し、信頼できないことを述べたものです。翻訳PDF版はこちら　BMJのrapid response はこちら BMJの第２rapid response　の訂正はこちら 

第２回：妊婦用RSウイルスワクチン:アウトカム評価も不公平では？

 2026年１月12日

Hama Rokuro　M.D.　（一社）医薬ビジランスセンター

Doi Kiyoshi　M.D. 　　　榛名病院

編集長殿

　ファイザー社製RSVワクチン、アブリスボ🄬の試験における妊婦へのインフォームド・コンセントに関する懸念[1]や2つの類似したRSVワクチン間で早産や新生児死亡の有害事象の頻度が異なることへの疑問[2]に加え、私たちは、出生後24か月間の先天異常と新生児死亡の割合に不自然な不均衡があり、これが、割付の不均衡を示唆していることを指摘しました[3]。

　ファイザー社製母体用RSVワクチン（アブリスボ）[4-6]に関して私たちは、もう一つの重大な偏りを発見しました。それは、アウトカム評価に関するものです。

　高度（severe）でRSV陽性の受診下気道感染症（高度RSV-MA-LRTI）は、RSV検査が陽性で、以下の徴候の少なくとも1つを伴うMA-RTI（受診気道感染）と定義されています[4]：頻呼吸（生後2か月未満［生後60日未満］では呼吸数70回/分以上、生後2か月以上12か月未満では60 回/分以上、生後12か月以上24か月未満では50 回/分以上）、SpO2 <93%、その他、より重篤な徴候。

　主要報告[4]の結果によると、高度RSV-MA-LRTI症例には入院RSV-RTIよりも軽症の症例も含まれるようです。これは、生後180日間で両群を合計すると、高度RSV-MA-LRTI症例（「高度」またはS）に分類された症例は81例、入院RSV-RTI症例（「入院」またはH）は63例あったことによります。

 　RCTにおける割り付けが公平で、遮蔽（目隠し）が完全であれば、「入院（H）」／「高度（S）」の比はアブリスボ群（Ha/Sa）とプラセボ群（Hp/Sp）で同程度となり、したがって、1-H/S=(S-H)/Sの比も両群で同程度となるはずです。

　生後90日までの時点では、「高度」症例と「入院」症例の数は両群でよく似ていました（アブリスボ群で「入院」症例数がわずかに多かったが、両群間の差は極めて小さかった）。

　MATTISSE試験[4-6]では、生後180日までの「高度」RSV-MA-LRTIが優先的な主要アウトカムとされています。この期間において、プラセボ群では「高度」と分類されたが「入院」に至らなかった症例数（Sp-Hp）は18件（62-44）であったのに対し、アブリスボ群では「高度」と分類されたが「入院」に至らなかった症例数（Sa-Ha）は0件（19-19）でした。

　アブリスボ群の0/19の割合とプラセボ群の18/62の割合を比較したところ、オッズ比は0、フィッシャーの正確検定を用いて算出した95%信頼区間は0-0.59、p値は0.0048となり、割合の差は統計学的に有意でした。

　以上、第3相RCTにおいては、高度RSV-MA-LRTIが主要評価項目として公平に評価されなかった可能性が高く、アブリスボ群において生後180日までに報告された症例数が少なすぎるため、アブリスボの有効性が過大評価された可能性が高いと考えます。

　したがって、「高度RSV陽性MA-LRTI」は主要評価項目として信頼性が低いといえます。

　先天異常と生後24か月間の新生児～乳幼児死亡率の割合の不自然な不均衡は、割りつけの不均衡を示唆するものですが、それに加えて今回の我々の意見で指摘した遮蔽不全を示唆するデータは、ファイザー社製ワクチン「アブリスボ」の第3相試験の信頼性を著しく損なうものと考えます。

　臨床試験報告書のオリジナルデータを用いた検証が必要です。

 

参考文献（原文の後に示します）　

原文は以下のとおりです（一部修正済み、修正箇所は文末に表示しました）。

Re: Maternal RSV vaccine: Concerns Regarding Primary Endpoint Assessment in Pfizer’s RSV Vaccine Trial

Dear Editor

　In addition to the concerns regarding informed consent for pregnant women in Pfizer’s RSV vaccine trial [1] and questions about the differences in the adverse outcomes in preterm birth and neonatal death between two similar RSV vaccines [2] we pointed out an unnatural imbalance in the proportions of the congenital anomalies and neonatal deaths during 24 months after birth which suggested an imbalance in  allocation [3] .

　We found another potentially serious bias regarding the outcome assessment in the Pfizer’s maternal RSV vaccine (Abrysvo) [4-6].

　Severe RSV-positive medically-attended lower respiratory tract infection (severe RSV-MA-LRTI) is defined as  an MA-RTI with RSV-positive test result and with at least one of the following signs: fast breathing (RR ≥70 bpm for <2 months of age [<60 days of age],  ≥60 bpm for 2–<12 months of age, or ≥50 bpm for 12–24 months of age), SpO2 <93% or other severer sings [4]. According to the results of the report [4], severe RSV-MA-LRTI cases appear to include milder cases than hospitalised RSV-RTI, because there were 81 cases who were classified as the severe RSV-MA-LRTI cases (“severe” or S) and 63 hospitalised RSV-RTI cases (“hospitalised” or H) among both groups during the 180 days after birth. If allocation in an RCT is fair and masking is complete, the ratio of “hospitalised (H)”/”severe (S)” should be similar in the Abrysvo group (Ha/Sa) and in the placebo group (Hp/Sp), and therefore the ratio 1-H/S=(S-H)/S should be similar in both groups.

　Up to 90 days after birth, the number of “severe” and “hospitalised” cases were very similar in both groups (the difference between the two groups was extremely small, even with slightly more “hospitalised” cases in the Abrysvo group).

　In the MATTISSE trial [4-6], “severe” RSV-MA-LRTI by 180 days after birth is considered the preferential primary outcome. In this time windows, the number of cases classified as “severe” but not “hospitalised” (Sp-Hp) was 18 (62-44) in the placebo group, while that as “severe” but not “hospitalised” (Sa-Ha) was 0 (19-19) in the Abrysvo group.

　By comparing the proportion 0/19 in the Abrysvo group with the proportion 18/62 in the placebo group, the odds ratio was calculated as 0, the 95% confidence interval, calculated using Fisher’s exact test was 0 to 0.59, and the p-value was 0.0048, indicating significant difference.

　It is highly likely that the severe RSV-MA-LRTI in the phase 3 RCT were not evaluated fairly and were reported too few as the primary outcome in the Abrysvo group by 180 days after birth, leading to overestimation of efficacy of Abrysvo. Therefore, the “severe RSV-positive MA-LRTI” is unreliable as the primary outcome.

    In addition to the unnatural imbalance in the proportion of the congenital anomalies and neonatal mortality during 24 months after birth which suggested allocation imbalance, these data in this response suggesting masking failure significantly undermines the credibility of the phase 3 trial of the Pfizer vaccine “Abrysvo”.

    Verification using original data from the clinical study reports is necessary.

Rokuro Hama M.D. Physician, Japan Institute of Pharmacovigilance

Kiyoshi Doi. MD. Haruna Hospital

References

1) Boytchev H. Concerns over informed consent for pregnant women in Pfizer’s RSV vaccine trial BMJ 2023 Nov 15;383:p2620 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.p2620, PMID: 37967888

2) Boytchev H. Maternal RSV vaccine: Further analysis is urged on preterm births BMJ 2023 10 May 2023;381:p1021 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.p1021

3)Hama R, Doi, K. Re: Maternal RSV vaccine: Concerns Regarding Imbalance in Randomization in Pfizer’s RSV Vaccine Trial: Response to  ref. 2) Boytchev H.

 https://www.bmj.com/content/381/bmj.p1021/rr-1

4) Kampmann B, Madhi SA, Munjal I, et al. Bivalent Prefusion F Vaccine in Pregnancy to Prevent RSV Illness in Infants. NEJM. 2023; 388: 1451-1464. PMID: 37018474. (with protocol and supplementary appendix)

5) Madhi SA, Kampmann B, Simoes EAF, et al. Preterm Birth Frequency and Associated Outcomes From the MATISSE (Maternal Immunization Study for Safety and Efficacy) Maternal Trial of the Bivalent Respiratory Syncytial Virus Prefusion F Protein Vaccine Obstet Gynecol 2025; 145: 147-156. PMID: 39746206 (with supplementary appendix).

6) Simoes EAF, Pahud BA, Madhi SA, et al. Efficacy, Safety, and Immunogenicity of the MATISSE (Maternal Immunization Study for Safety and Efficacy) Maternal Respiratory Syncytial Virus Prefusion F Protein Vaccine Trial. Obstet Gynecol 2025; 145: 157-167. PMID: 39746212 (with supplementary appendix).

Re: Maternal RSV vaccine: Correction of Concerns Regarding Primary Endpoint Assessment in Pfizer’s RSV Vaccine Trial

Dear Editor

We would like to correct the first sentence in the third paragraph from the bottom of our second response:

It is highly likely that the severe RSV-MA-LRTI in the phase 3 RCT were not evaluated fairly as the primary outcomes.

is corrected as follows：

→

It is highly likely that the severe RSV-MA-LRTI in the phase 3 RCT were not evaluated fairly and were reported too few as the primary outcome in the Abrysvo group by 180 days after birth, leading to overestimation of efficacy of Abrysvo.

Rokuro Hama M.D. Physician, Director, Japan Institute of Pharmacovigilance (General incorporated association）
Kiyoshi Doi. MD. Haruna Hospital

Competing interests: No competing interests

AI use: None declared

 

≪詳細版≫４.シリーズ:妊婦へのRSVワクチンは危険 (1)試験の割付不公平では

シリーズ：妊婦へのRSVワクチン接種は母児を危険にさらす

  • 妊婦に接種して乳児のRSウイルス（RSV）による肺炎予防を目的とするファイザー社製のワクチン「アブリスボ🄬」を、2026年4月から公費による定期接種ワクチンとすることが2025年11月に決まりました。
  • 薬のチェック誌118号ですでに利益を害が上回ると指摘しましたが、定期接種になって多くの妊婦が接種を受けるようになると、利益と害はどの程度の規模になるのか、改めて推定しました。
  • 海外でも、このワクチンの安全性に対して大きな疑問が呈されています。実はファイザー社以外に、グラクソ・スミスクライン社（GSK社）も、極めてよく似たワクチンを開発して、最終確認の大規模試験を実施しましたが、早産と新生児死亡が有意に高まり、承認されませんでした。
  • そのため、英国医師会雑誌（BMJ）では、同じようなワクチンの一方は早産や新生児死亡の害が明瞭であるのに、もう一方はなぜそうでないのか、ファイザー社製による早産に関してさらに分析が必要、との主張がなされています。
  • そこで、118号のアブリスボの記事を主に担当した本誌編集委員（２人）が上記BMJ誌の記事へのレスポンスとして、両製品の違いの理由に関係する意見を連続して投稿しています。
  • 本誌124号（2026年3月発行）のTopicで取り上げる予定ですが、番外編では、投稿を順番に紹介し、説明していきます。
  • そのうえで、薬のチェック124号の記事を読んで頂けると、より理解が深まるのではないか、と思います。

●第１回目は、アブリスボの主な第３相試験（MATTISSE試験）はプラセボを対照にしたランダム化比較試験（RCT)であるのに、最初からアブリスボに有利に割り振られた疑いがある点を指摘したものです。タイトルはRe: Maternal RSV vaccine: Concerns Regarding Imbalance in Randomization in Pfizer’s RSV Vaccine Trial（Re: 妊婦用RSウイルスワクチン:ファイザーの試験はランダム化が不公平では？）です。翻訳PDF版はこちら

BMJのrapid response はこちら

第１回：妊婦用RSウイルスワクチン:ファイザーの試験はランダム化が不公平では？

 2026年１月8日

Hama Rokuro　M.D.　（一社）医薬ビジランスセンター

Doi Kiyoshi　M.D. 　　　榛名病院

編集長殿

　ファイザー製RSVワクチンの試験における妊婦のインフォームドコンセントに関する懸念が提起されており[1]、また、類似した2種類のRSVワクチンのうち1つには害、すなわち早産や新生児死亡の増加が関連しているのに対し、なぜ、もう1つはそうでなかったのかとの疑義が呈されています[2]。

　私たちは、ファイザーのRSVワクチン(アブリスボ)試験に関するもう一つの懸念について述べます。

Abrysvo試験[3-6]はすべてプラセボ対照ランダム化比較試験(RCT)です。これはワクチン群とプラセボ群間で、割付が公平であることを前提としています。

　しかし、第3相試験[3-5]ではランダム割付けに不均衡があった可能性があります。

　妊婦が先天異常を引き起こさない物質を摂取した場合は、先天性異常は増加も減少もしません。むしろ、両グループで同程度の割合で発生するはずです。一方、胎児の発育を阻害する物質を摂取した場合には、先天性異常が、ワクチン群でプラセボ群よりも増加するはずです。

　ところが、アブリスボの第3相試験では、重篤な先天異常は、プラセボ群に比べるとアブリスボ群で少なく、統計学的に有意でした。すなわち、中間報告[3]においては、ワクチン群が4.3%(152/3568)、プラセボ群が5.3%(189/3558)であり、オッズ比は0.79（95%信頼区間：0.64, 0.99）、p=0.038でした[6]。

　このような偏りは、プラセボ群の母親が先天的異常を増加させる何らかの外的なリスク要因、例えば抗けいれん剤、ベンゾジアゼピン剤、抗うつ剤、アルコール、喫煙、依存性物質、放射線、あるいは特定の感染症(例:風疹、ただしRSV感染は除く)などに、高率に曝露されていた場合に起こり得ます。したがって、そのような曝露歴を、背景要因として含めるべきです。

　プロトコル[3]によれば、母体の物質の使用歴と、産科的履歴が収集されています。しかし、公表された第3相試験[3-5]および第2相試験[7]の論文では、背景要因として、母体の年齢やワクチン接種時の妊娠周数、人種が報告されているだけです。

　また、第2相試験では、先天異常の割合はプラセボ群(11.5%=9/78)の割合に対して、アブリスボ群で有意とは言えないが高率（21.5%=17/79)でした：オッズ比は2.10(95%信頼区間:0.87,5.06、p=0.093)。このような、第2相試験と第3相試験の結果の著しい違いは、第3相試験におけるランダム化の適切性に関して、さらなる懸念を抱かせます。

　新生児における先天異常の割合は、一般的には3〜4%です。しかし、先天異常の割合として報告されている、第3相試験のプラセボ群5.7%[3]、第2相試験[7]のアブリスボ群21.5%、同プラセボ群11.5%は、いずれもこれをかなり上回っています。母親の薬物/物質使用歴、特に睡眠剤、抗不安剤、抗うつ剤、抗けいれん剤、依存性物質の使用など、先天異常を引き起こす可能性のある重要な背景因子として開示すべきです。

　死亡率に目を向けると、出産時の妊娠週数は新生児の生存率や、合併症の罹患率に大きく影響する要因の一つです[8]。

　GSK製類似ワクチンの臨床試験では、早産と新生児死亡のリスクが、いずれも増加していました[2]。一方、アブリスボの試験では早産が増加したのに、新生児死亡率は有意に減少していました。RSVによらない死亡の総数はプラセボ群で約半数に過ぎず、中間報告では5対11、最終報告では8対13でした[4]。もしグループ間で母体の薬物/物質使用歴に不均衡が存在すれば、出生児において、先天異常だけでなく、死亡率にも影響を及ぼし、他のさまざまな有害事象の発生率にも大きな影響を与える可能性があります。

　以上の理由から、アブリスボの第3相試験における薬物/物質の使用歴の開示が求められます。

Re: Maternal RSV vaccine: Concerns Regarding Imbalance in Randomization in Pfizer’s RSV Vaccine Trial

08 January 2026

Hama Rokuro　M.D.　Japan Institute of Pharmacovigilance (General incorporated association）

　　　　　　　　　　　　Room I- 3F, Naniwa-cho 13-38, Kita-ku, Osaka, Japan 530-0022

Kiyoshi Doi. 　M.D. Haruna Hospital

Dear Editor
　　Concerns have been raised regarding informed consent for pregnant women in Pfizer’s RSV vaccine trial [1] and questions have been asked as to why one of two similar RSV vaccines was associated with adverse outcomes – namely increased preterm birth and neonatal death ― while the other was not [2].

　　Here, we discuss another concern relating to Pfizer’s RSV vaccine (Abrysvo) trials that may be related to these issues.

　　The Abrysvo trials [3-6] were all placebo-controlled randomized-controlled trials (RCTs). This assumes fair allocation between vaccine and placebo groups.

　　However, in the phase 3 trial [3-5], there may have been an imbalance in randomization. Congenital abnormalities would neither increase nor decrease when a pregnant woman receives a substance that does not cause such abnormalities; rather, they should occur at similar rates in both groups. Conversely, if a substance inhibits fetal development, an increase in congenital abnormalities would occur more frequently in the vaccine group than in the placebo group.

　　However, significantly fewer serious congenital abnormalities were reported in the Abrysvo group than in the placebo group. In the interim report [3], the proportion was 4.3% (152/3568) in the vaccine group and 5.3% (189/3558) in the placebo group, with an odds ratio of 0.79 (95% CI: 0.64, 0.99), p=0.038 [6].

　　Such bias could occur if mothers in the placebo group were more frequently exposed to external risk factors known to increase congenital anomalies, such as anticonvulsants, benzodiazepines, antidepressants, alcohol, smoking, other addictive substances, radiation, or certain infectious diseases (e.g., rubella, but not RSV infection).. Therefore, histories of such exposures should be included as baseline characteristics. According to the protocol [3], maternal substance use and obstetric history were collected. However, published reports of both the phase 3 trial [3-5] and the phase 2 trial [7] included only maternal age, gestational age at vaccination, and race as baseline characteristics. In the phase 2 trial, the proportion of congenital anomalies was non-significantly higher (21.5%=17/79) in the Abrysvo groups than in the placebo group (11.5%=9/78), with an odds ratio of 2.10 (95% CI: 0.87, 5.06, p=0.093),. The marked discrepancy between the phase 2 and phase 3 results further raises concerns regarding the adequacy of randomization in the phase 3 trial.

　　Moreover, the reported congenital anomaly rates ―5.7% in the phase 3 placebo group [3], 21.5% in the phase 2 for Abrysvo group, and 11.5% in the phase 2 placebo group [7]― are considerably higher than the generally reported prevalence of 3-4% among newborns. Maternal substance use history, particularly the use of hypnotics, antianxiety medications, antidepressants, anticonvulsants, and addictive substances, should be disclosed as essential baseline characteristics that can cause congenital anomalies.

　　Turning to mortality, gestational age at delivery is one of the major determinants of neonatal survival and morbidity [8]. In the GSK’s similar vaccine trial, both the risk of preterm births and neonatal deaths increased [2]. In contrast, in the Abrysvo trial, while preterm birth increased, the neonatal death decreased. The total number of non-RSV-related death was only about half in the placebo group: 5 vs 11 in the interim report [3], and 8 vs 13 in the final report [4]. If imbalances in maternal substance use existed between groups, such differences could affect not only congenital anomalies but also mortality, and it could have a significant impact on the incidence of various other adverse events.

　　For these reasons, substance use histories should be disclosed for the Abrysvo trials.

 

References
1) Boytchev H. Concerns over informed consent for pregnant women in Pfizer’s RSV vaccine trial BMJ 2023 Nov 15;383:p2620 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.p2620, PMID: 37967888
2) Boytchev H. Maternal RSV vaccine: Further analysis is urged on preterm births BMJ 2023 10 May 2023;381:p1021 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.p1021
3) Kampmann B, Madhi SA, Munjal I, et al. Bivalent Prefusion F Vaccine in Pregnancy to Prevent RSV Illness in Infants. NEJM. 2023; 388: 1451-1464. PMID: 37018474. (with protocol and supplementary appendix)
4) Madhi SA, Kampmann B, Simoes EAF, et al. Preterm Birth Frequency and Associated Outcomes From the MATISSE (Maternal Immunization Study for Safety and Efficacy) Maternal Trial of the Bivalent Respiratory Syncytial Virus Prefusion F Protein Vaccine Obstet Gynecol 2025; 145: 147-156. PMID: 39746206 (with supplementary appendix).
5) Simoes EAF, Pahud BA, Madhi SA, et al. Efficacy, Safety, and Immunogenicity of the MATISSE (Maternal Immunization Study for Safety and Efficacy) Maternal Respiratory Syncytial Virus Prefusion F Protein Vaccine Trial. Obstet Gynecol 2025; 145: 157-167. PMID: 39746212 (with supplementary appendix).
6) MedCheck Editorial Team. Respiratory Syncytial Virus Vaccine (Abrysvo®) Harms, suspected false-negatives and allocation bias. MedCheck in English 2025: 11(32): 4-11. https://medcheckjp.org/wp-content/uploads/2025/04/Eng-no-32.pdf
7) Simoes EAF, Center KJ, Tita ATN, et al. Prefusion F Protein-Based Respiratory Syncytial Virus Immunization in Pregnancy. NEJM. 2022; 386: 1615-1626. PMID: 35476650.
8) Manuck TA, Rice MM, Bailit JL et al. Preterm neonatal morbidity and mortality by gestational age: a contemporary cohort. Am J Obstet Gynecol. 2016 Jul;215(1):103.e1-103.e14. doi: 10.1016/j.ajog.2016.01.004. Epub 2016 Jan 7.PMID: 26772790

Competing interests: No competing interests

AI use: None declared

≪詳細版≫3.死亡を増やすドナネマブ(アルツハイマー病用剤) 速報 (No2の改訂版）

　アルツハイマー病用剤「ドナネマブ」：脳出血死が多発

　　　無効で害のみ、たとえ安価でも使ってはいけない

　　　　　　　　　　薬のチェック編集委員　浜　六郎

PDFはこちらから

　　アルツハイマー病の進行を遅らせるとする抗体製剤ドナネマブ（ケサンラ🄬）が2024年９月24日に承認されました。レカネマブ（レケンビ🄬）に次いで２剤目です。これらの薬剤への医学会や当事者・家族、あるいはメディアの関心は高く、効果に疑問が呈されながら、たいへん高価ですが、使用されています。

　　筆者がドナネマブに関して論じた記事が共同通信社から10月30日に配信され、11月５日付の愛媛新聞、11月10日の千葉日報などに掲載されました。

　　11月13日アップ直後、薬価が年間308万円に設定されたことが報道されました。また、11月15日、レカネマブは「効果がリスクに見合わない」として承認していなかった欧州連合（EU)の規制当局（EMA）の下部組織CHMPが、初期症状の一部患者向けという条件付きでの承認を勧告しました。EMAによる正式承認はまだですし、EU加盟の各国で実際に保険診療が適用されるかどうかは未定です。

　　承認後の期間も限られ、情報も限られていましたが、基本的な評価はできました。その後も追加情報で検討を重ねて、害はさらに大きいものであることが判明してきました。

　　詳細な評価報告は、薬のチェック117号（2025年１月発行予定）で公表する予定です。しかし、11月20には保険診療が開始されるため、この数日間の動きも踏まえて、11月13日に速報した≪詳細版≫「番外編」No2の改訂版としてあらためて速報します。専門用語も出てきますが、一般の方も読んでいただければと思います。

まとめ

  • ドナネマブの臨床試験データを見ると、先に承認されたレカネマブよりも、さらに害の大きさが目立ちます。最大の害は脳内出血など出血性脳卒中と、それによる死亡です。
  • 臨床第３相試験で、ドナネマブ群（853人）では、脳内出血やくも膜下出血、硬膜下血種などを14人が起こし（約60人に１人）、うち４人（約200人に１人）が死亡しました。ほぼ同数（874人）のプラセボ群にはこれらの出血性脳卒中も、それによる死亡も起こっていません。
  • アミロイドβが認知症の原因で、ドナネマブは脳に溜まったそのアミロイドβを除去するため効果があるとされています。しかし適度の運動などによる軽いストレスは活性酸素を消去する酵素を誘導してストレスに強い体を作ると同時に、適度のアミロイドβを作って、壊された神経細胞や血管の平滑筋を補うべく働きます。
  • 一方、強すぎるストレスが持続すると神経細胞や血管壁の平滑筋細胞を壊死・脱落させ、大量にできたアミロイドβが、脱落した神経細胞や血管壁の筋細胞（平滑筋）の代わりに溜まり、欠損部を補修します。アミロイドβは、神経や血管の筋細胞を壊す「原因」ではなく、補修成分として使われた「結果」です。いわば「修理部品」を取り除いたために、血管が破れて脳出血を起こし、死亡につながったと考えられます。
  • ドナネマブによって血管に小さい穴が開くと、脳の浮腫や微小出血が起こります。これらは、アミロイドβがたくさん溜まっている認知症の進んだ人ほど多く起こります。そのためドナネマブ群では認知症の進んだ人がより多く、認知機能の最終評価対象から外されます。こうした操作でドナネマブに有利な結果が出たのであり、進行を29％遅らせたという結果は全く信頼できません。
  • 日米ではレカネマブ、ドナネマブとも承認されましたが、オーストラリアではレカネマブは「効果がリスクに見合わない」として承認されず、ドナネマブも未承認です。英国では２剤とも承認されたものの公的医療制度では使えません。

　　　　　　　　　　　結論：ドナネマブは使用すべきではない

はじめに

　アミロイドβを除去することでアルツハイマー病の進行を遅らせることをうたい文句とした２剤目の抗体製剤「ドナネマブ」（ケサンラ🄬）の製造販売が厚生労働省により2024年９月24日に承認されました[1]。また、1年間の薬価が約308万円になるとこと、11月20日に薬価収載され保険診療が開始されることが同年11月13日に中央社会保険医療協議会総会（第598回）で決定されました[2,3]。

　日本や米国では、レカネマブ（レケンビ🄬）も承認されていますが、オーストラリア[4]では、レカネマブは「効果がリスクに見合わない」として承認されていません。英国では２剤とも承認されましたが、同じ理由で公的医療制度では使われない見込みです[5]。欧州連合（EU）では、2024年７月には規制当局（EMA）の下部組織CHMPが「効果がリスクに見合わない」として不承認の勧告をしましたが、再審査の結果、臨床試験対象者のうちの一部の患者に限定して使用を認める勧告を11月15日に行ないました[6]。ただし、EMAによる正式承認はまだですし、加盟各国で実際に保険診療が適用されるかどうかは未定です。

　なぜ、このように評価が分かれているのでしょうか。薬のチェックでは、107号、110号、111号でレカネマブを取り上げた際に、アルツハイマー病の原因に関するアミロイド仮説そのものについて検討し、アミロイドβはアルツハイマー病の原因ではなく、真の原因としての過剰な酸化ストレスの結果生じてきたものである、との結論に至りました[7-9]。この観点から、ドナネマブについても詳細に分析しました。詳細な記事は薬のチェック117号（2025年１月発行予定）で公表しますが、すでに薬価が決定され、11月20日からは保険診療が始まる予定のため11月13日に速報した≪詳細版≫「番外編」No2を改訂してあらためて速報します。

　なお、一部のデータに訂正がありますが、結論に変更は全くありません（訂正部分は緑字で表示）。

ドナネマブは固体のアミロイドβを取り除く

　　アミロイドβは、1個の分子（単体）から、分子どうしが結合して、だんだんと大きい分子になります（2つ結合したものを２量体、結合した分子数が少ないものを「オリゴマー」という）。高分子の可溶性凝集体（プロトフィブリル）になると毒性が強いといわれ、最終的に不溶性の（固体化した）アミロイドプラークとなります。

　　レカネマブは、溶解した高分子状態（プロトフィブリル）のアミロイドβと、固体化したアミロイドβの両方に結合して除去します。一方、ドナネマブは固体化したアミロイドβのみに存在する物質（N3pG Aβという）に結合して、固体化したアミロイドβだけを除去するとされています。

最大の害は出血性脳卒中とそれによる死亡

　　ドナネマブの承認の根拠となった試験のうち公表されているのは、第２相の小規模のRCTだけです[10]。第３相のランダム化比較試験（RCT）は論文として公表されていません。日本の審査報告書[11]や申請資料概要[12]のデータ、米国食品医薬品庁（FDA）が公表している審査関連の資料[13,14]を点検しました。

　　結論から先にいうと、ドナネマブは、昨年承認されたレカネマブ[7-9] 以上に出血性脳卒中が目立ち、プラセボに比較して、出血性脳卒中と、それによる死亡が統計学的に有意に多く認められました。

　　レカネマブでは、１cm以上の脳内出血を生じた人は、プラセボ群には１人だけでしたが、レカネマブ群には５人いました[7,15]。予定した試験期間内には出血性脳卒中による死亡はなかったものの、試験終了後延長期に入って、レカネマブを初めて使い始めた人の中から３人が死亡しました。しかし、統計学的な検定はできませんでした[8]。

　　一方、ドナネマブの第３相RCTの主要部分（二重遮蔽の期間）では、ドナネマブ群853人中、脳出血など出血性脳卒中に関連して４人が死亡。内訳は、脳内出血が２人、くも膜下出血が２人でした。また、死亡に至らなかった脳内出血やくも膜下出血、硬膜下血種など出血性脳卒中が10人いました。プラセボ群の874人中には、脳出血など出血性脳卒中やそのための死亡はありませんでした[11-14]。その結果、ドナネマブ群では約60人に１人が出血性脳卒中を起こし、約200人に１人が出血性脳卒中で死亡したことになります。ドナネマブによる出血性脳卒中の危険度（オッズ比）は30.21（95％信頼区間：1.80, 507.21）、統計学的にP値＝0.0004で有意でした。

　　死亡した４人で計算した出血性脳卒中による死亡のオッズ比は9.26，P値は0.0593でしたが、死亡が記録されていなかった出血性脳卒中10人のうち５人は未回復でしたから、その後、この中から１人でも死亡すれば、オッズ比は11.34，p値0.029と、有意になります。また、95人に１が出血性脳卒中による死亡もしくは未回復となり、そのオッズ比は19.67、p値は0.0017でした。

　　二重遮蔽の期間にプラセボが使用され、1年半後の延長期間にドナネマブが使用された570人中から7人が出血性脳卒中を起こしました。うち１人は、頭蓋内出血と多発性脳出血で死亡しました。一方、二重遮蔽の期間にドナネマブが使われ、延長期間にプラセボが使用された人が多数いますが、正確な人数は報告されていないので、何人いるか不明ですし、その人たちにどのようなことが起こったのかは、全く報告されていません。また仮に報告されたとしても、それまでに使ったドナネマブの影響があるため、延長期間におけるドナネマブ群とプラセボ群との比較は、不可能です。

脳卒中に至らない脳浮腫や脳内出血も多発

　　磁気共鳴装置（MRI）でとらえた脳浮腫をARIA-E（Eはedema=浮腫を意味する）、MRIでとらえた脳出血の画像をARIA-H（Hはhemorrhage＝出血を意味する）と呼んでいます。要するに、血管の老化とともに溜まっているアミロイドβをドナネマブで取り除いたために、血液が染み出して脳浮腫を起こしたり、出血したりする現象をMRIでとらえた呼び方です[9]。

　　これが、ドナネマブ群では３人に１人以上に出現し、この数字は、プラセボ群の３～15倍になりました。ちなみに、レカネマブ群では６人に１人程度で、プラセボ群の２～8.5倍でしたので、ドナネマブを使うと、レカネマブよりもさらに起こりやすいことが分かります。

認知症が進んだ人が評価から除外された

　　脳浮腫や脳内出血が起こったために試験そのものを中止して、認知機能の最終評価から除かれた人が、レカネマブではプラセボ群よりも39％多く、統計学的にも有意でした（p=0.007）。ドナネマブ群はプラセボ群よりも44％多く、統計学的に有意でした（p<0.001）。ドナネマブでは、脳浮腫や脳内出血のために、最終評価から外された人が、レカネマブよりもさらに多くなったことが分かります。　　

　　脳浮腫や脳内出血が起こった人は、認知症が進んだ、アミロイドβが脳にたくさん溜まっていた人です。認知症が進んだそうした多くの人のデータが外されたため、ドナネマブの試験での認知機能評価の結果は、レカネマブ以上に歪められており、ドナネマブが１年半の間に認知症の進行を29％遅らせたなどという結果は全く信頼できません。

出血による脳卒中死はアミロイドを取り除いた結果

　　レカネマブとドナネマブは「アミロイドβ」という脳内のタンパク質が神経細胞を壊し、アルツハイマー病になるとする「アミロイド仮説」を基に開発されました。

　　先述したように、レカネマブは、アミロイドβのうち液状のものと固体と両方に結合して取り除きますが、ドナネマブは、脱落した血管の筋肉層の代用品として血管を補修している固体化したアミロイドβだけを取り除きます。脳内出血を起こしやすいのは当然と考えられます。

　　また、くも膜下出血を起こす原因になる血管は、脳内出血の原因となる脳内の細い血管よりもかなり太いのですが、ドナネマブではそうした太い血管も破裂させて出血させ、死亡に至っています。ドナネマブがいかに出血を起こしやすい物質であるかが分かります。

アミロイドは原因ではなく結果

　　本誌で過去に３度[7-9]、特に111号[9]で詳しく述べましたが、そもそも、アルツハイマー病の原因としての「アミロイド仮説」自体の根拠が非常に疑わしいものです。本誌111号[9]の内容の要点を説明します（本誌111号の要旨、Web資料）。

　　ヒトは高齢になっても、脳の神経細胞を日々新たに作っています。適度の運動と十分な休息・睡眠剤に頼らない十分な睡眠時間の確保で、日中に受けた軽度の活性酸素によって、神経細胞や、血管平滑筋細胞、それらの元になる細胞（前駆細胞）が傷害されると、適度にアミロイドβが作られて、他の元気な前駆細胞を刺激して成熟した神経細胞や、血管平滑筋細胞を作ります。

　　ところが、日ごろ運動せず、睡眠を削って活動しつづけたり、うつうつとして強いストレス状態が続いたりすると、活性酸素を消去する酵素が体内で作られなくなり、虚血（血液が組織に届かなくなる）と活性酸素のために、神経細胞や血管平滑筋が大きく壊され、大量のアミロイドβが作られます。

　　適度のアミロイドβは、神経細胞や筋肉細胞の前駆細胞を刺激して新しい神経細胞や筋肉細胞を作りましたが、大量のアミロイドβは互いに結合（重合）して神経細胞や血管平滑筋の前駆細胞が成熟細胞になるのを阻害するとともに、最終的には固体化して、神経細胞や血管平滑筋が欠けた部分(脱落部)に沈着します。血管平滑筋が脱落したままでは破れるので、破れないように代用品として補修していると考えられます。

　　つまり、アミロイドβは、アルツハイマー病の原因ではなく、真のアルツハイマー病の原因によってできた、結果に過ぎません。

補修成分を取り除くとどうなる？

　　脳の血管にアミロイドβが沈着する病気を「脳アミロイド血管症（CAA）」と言います。アルツハイマー病の人にこのCAAが多くみられるのは、アルツハイマー病も、CAAも原因が同じだからです。

　　薬剤でアミロイドβを取り除くことは、血管壁から脱落してしまった平滑筋の代用として沈着した補修成分、いわば「修理部品」を取り除くことに等しいといえます。血管に穴が開くと、脳浮腫や脳出血が起こり、大出血で脳卒中を起こし、最悪死亡します。

レカネマブより強力？なため高価

　　ドナネマブの日本での薬価は308万円に設定されました。米国では１人当たり年間3.2万ドル（1ドル153円で換算して約490万円）と、レカネマブ（年間2.65万ドル）よりも高価に設定されています。

　　その理由として、米国ではアミロイドβの除去効果が著しいので早期にアミロイドβ除去の目標に達するからだ、との趣旨の説明がされています[16]。日本でも「新医薬品の薬価算定について」[17]において、レカネマブと異なり、アミロイドプラーク除去が確認できれば中止できること、を理由に５％加算とされました(註)。

註：正確な表現は「本剤は、18か月間継続する比較薬と異なり、添付文書において、投与期間が原則18か月間とされた上で、投与開始後12か月を目安に行われる評価で、アミロイドβプラーク除去が確認された場合は投与を完了することとされていることから、有用性加算（Ⅱ）（Ａ＝５％）を適用することが適当と判断した。」 である。

　　しかし、「早期に目標に達する」と見えるのは、「修理部品」を早く除去した分、レカネマブよりも脳浮腫や脳出血が起こりやすくなったために、つまり害が多く出たため、「早期に中止せざるを得なかった」人が多かったとみるべきです。害が大きいことを、効果が大きいと、すり替えて、高価格設定の理由にしています。

　　なお、国の審査報告書では、くも膜下出血あるいは脳出血で死亡した例を、死因を明示せず単に「死亡」としたり、脳出血例と、くも膜下出血や硬膜下血腫を別に集計したりしています。また、メーカーの作成した申請資料概要では、第２相と第３相試験を併合したデータだけで示したり、「因果関係が否定できない死亡例はARIA関連事象による死亡を３人だけとして、くも膜下出血による死亡を除外したりしていますので、害の状況の把握に困難を極めました。

　　このようなメーカーや、国のごまかしに騙されないように、データをよく見てほしいと思います。脳出血による脳卒中が多発し、そのための死亡も増えるような害の大きい物質に、高い医療費を払う価値は全くありません。

オーストラリアで承認されず、英国では公費対象外

　　冒頭でも述べましたが、オーストラリアではレカネマブは「効果がリスクに見合わない」として承認されていません。ドナネマブも未承認です。欧州連合（ＥＵ）での適応症は日本と同じではなく、一部の人に対する限定的使用としての承認が勧告されただけです。正式承認ではなく、EU内の各国での保険適用は未定です。また、英国ではどちらも承認されましたが、同じ理由で公的医療制度では使えないとの勧告がされています。

結論：使用してはいけない

　　アルツハイマー病の進行を遅らせるとする抗体製剤ドナネマブは、レカネマブよりもさらに脳出血を起こしやすく、約60人に１人が脳出血などで脳卒中を起こし、約200人に１人が脳出血などで死亡しました。無効で害だけがあるドナネマブ使用してはいけません。

参考文献

1)読売新聞、アルツハイマー病治療薬「ドナネマブ」の製造販売を承認、2024/09/24
https://www.yomiuri.co.jp/medical/20240924-OYT1T50149/

2)認知症薬「ドナネマブ」保険適用　薬価は年308万円https://www.nikkei.com/article/DGXZQOUA057ZT0V01C24A1000000/　　　　

3)中央社会保険医療協議会総会（第598回）2024/11/13　https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_45183.html　

4)日本経済新聞、エーザイ認知症薬レカネマブ、オーストラリアが推奨せず、2024年10月17日

　https://www.nikkei.com/article/DGXZQOUC170TG0X11C24A0000000/　

5) NICE (National Institute for Health and Care Excellence) New Alzheimer’s treatment donanemab does not currently demonstrate value for the NHS says NICE

https://www.nice.org.uk/news/articles/new-alzheimer-s-treatment-donanemab-does-not-currently-demonstrate-value-for-the-nhs-says-nice

6)欧州医薬品庁、エーザイと米バイオジェンのアルツハイマー病治療薬の条件付き販売承認を勧告2024/11/15 https://jp.reuters.com/markets/global-markets/546A4GLTOZLJ3CKCJWM24XFPUE-2024-11-14/

7) 薬のチェック編集委員会、レカネマブ：アルツハイマー病用剤、薬のチェック2023：23: (107）：56-60

　　https://medcheckjp.org/issue/107/　

8) 薬のチェック編集委員会、レカネマブが多発性脳出血の原因に、薬のチェック2023：23: (110）：140

　　https://medcheckjp.org/issue/110/　

9) 薬のチェック編集委員会、アルツハイマー型認知症用剤レカネマブ-脳出血・脳萎縮が起こるのは必然薬のチェック2024：24(111）：18-20　https://medcheckjp.org/issue/111/　

10) Mintun MA, Lo AC, Duggan Evans C et al. Donanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med. 2021;384(18):1691-1704. doi: 10.1056/NEJMoa2100708. Epub 2021 Mar 13. PMID: 33720637

11) 医薬品医療機器総合機構（PMDA）, ドナネマブ審査報告書

https://www.pmda.go.jp/drugs/2024/P20240920001/530471000_30600AMX00243000_A100_1.pdf

12) ドナネマブ申請資料概要：https://www.pmda.go.jp/drugs/2024/P20240920001/index.html　

13) FDA Briefing Document: donanemab: https://www.fda.gov/media/179166/download

14) Eli Lilly and Company, Donanemab for the treatment of patients with early symptomatic Alzheimer’s disease: Sponsor briefing document

https://www.fda.gov/media/179166/download　

15) van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):9-21.

doi: 10.1056/NEJMoa2212948. Epub 2022 Nov 29. PMID: 6449413

16）米リリーのアルツハイマー病薬ドナネマブ、FDAが承認 https://answers.ten-navi.com/pharmanews/28255/

17)中医協総－２－１、新医薬品の薬価算定について、2024/11/13：https://www.mhlw.go.jp/content/10808000/001330897.pdf